Зависимость эффекта воздействия веществ на биологический объект от концентрации (дозы) может быть изображена графически в виде кривой «доза – эффект». На рис.2 представлены типичные виды таких кривых. В большинстве случаев они представляют собой S-образные кривые, а в ряде случаев выражаются в виде гиперболы, экспоненты или параболы. Эти кривые отражают сложный характер взаимодействия вредного вещества с объектом, качественные и количественные особенности такого взаимодействия в каждом конкретном случае. Из рис.2 видно, что на кривых «доза – эффект» имеются различные участки, на которых небольшие изменения концентрации (дозы) вещества вызывают либо значительное увеличение эффекта воздействия, либо приводит лишь к слабому изменению эффекта.

 

 

Рис.2 Кривые «доза – эффект» для веществ а, в, с  (по А. А. Голубеву и соавт.)

 

Из рис.2 видно, что если располагать вещества а, в, с в порядке возрастания эффекта их воздействия, то в различных зонах кривой «доза – эффект» этот порядок будет различным. Так, в зоне I – a > b > c, в зоне II – b > a > c, в зоне III – b > c > a  и в зоне IV – c > b > a. Таким образом видно, что если оценивать токсичность вещества по величине дозы, вызывающей определенный процент гибели животных, то результат сравнительного анализа токсичности веществ может быть различным, в зависимости от того, в какой зоне кривой «доза – эффект» проводится этот анализ. Это обстоятельство обусловливает важность изучения всех зон кривых «доза – эффект».

 

 

Особенности повторного воздействия вредных веществ.

В случае повторных воздействий вредных веществ на биологический объект, картина возникающих эффектов значительно усложняется. При этом одновременно протекают два процесса: адаптация и кумуляция.

Вредное вещество может постепенно накапливаться в организме при повторных воздействиях. Это явление называется кумуляцией (или материальной кумуляцией), когда поступление вещества в организм превышает выведение его из организма.

При этом может происходить также нарастание изменений биологического объекта, вызванное повторным воздействием веществ. Такое явление называется функциональной кумуляцией. В этом случае после воздействия вредного вещества не происходит полного восстановления нарушенных функций биологического объекта, и в результате накопления незначительных изменений возникает патологический процесс.

Кумуляция может иметь место при комплексообразовании вредного вещества и прочном связывании его в определенном месте организма. Например накопление радиоактивного Sr в костях, йода в цитовидной железе, тяжелых металлов в почках, накопление липофильных хлорорганических инсектицидов в жировой ткани и т.п.

Еще большая специфика кумулятивности наблюдается в сложных системах. В этом случае отдельные элементы системы обладают способностью концентрировать вредные вещества. Особенно легко проследить эффект концентрирования по трофическим (пищевым) цепям. Так, при анализе трагедии Минамата, связанной с массовыми отравлениями ртутью в пищевых продуктах, было найдено, что при переходе в трофической цепи вода – планктон – рыба – птица -  человек концентрация ртути возрастала в 10⁵ раз, т.е. в 10 раз на каждое звено цепи.

Кумуляция определяется коэффициентом кумуляции, представляющим собой отношение величины суммарной дозы вещества, вызывающей определенный эффект (чаще смертельный) у 50% подопытных животных при многократном дробном введении, к величине дозы, вызывающей тот же эффект при однократном воздействии

          ∑ DL₅₀

К_к = ―――

           DL₅₀

 

Коэффициент кумуляции, приближающийся к единице, указывает на резко выраженное кумулятивное действие; если его значение больше 5, то кумулятивное действие слабое.

 

Адаптация к действию химических веществ – это истинное приспособление организма к изменяющимся условиям окружающей среды (особенно химическим), которое происходит без необратимых нарушений данной биологической системы и без превышения нормальных (гомеостатических) способностей ее реагирования. Такое приспособление иногда называют физиологической, истинной или полной адаптацией. Мы будем в дальнейшем именовать ее просто адаптацией.

Приспособление организма к изменяющимся условиям окружающей среды может быть обусловленно изменениями, которые протекают с превышением обычных гомеостатических возможностей. В этом случае говорят о компенсации (псевдоадаптации) действия веществ.

Компенсация является временно скрытой паталогией, которая со временем может обнаружится в виде явных патологических изменений (декомпенсации). Таким образом, при компенсации приспособление организма к окружающей среде достигается за счет нарушения гомеостаза.

В литературе используется также термин привыкание, под которым понимают уменьшение или исчезновение реакции на воздействие вещества после определенного периода его действия. Токсический эффект снова возникает лишь при увеличении дозы (концентрации) действующего вещества. Привыкание может быть связано с различными механизмами, но, как правило, оно является стадией хронического отравления.

В ряде случаев, например, при аллергическом действии, наблюдается повышение чувствительности организма к воздействию вещества. Это явление называют сенсибилизацией. Сенсибилизирующим действием обладают многие лекартственные препараты, особенно антибиотики, пестициды и другие вещества, применяющиеся в сельском хозяйстве.

 

Рис.3 Схема развития фаз привыкания при ингаляции в разных режимах в случае одинаковых средних концентраций паров неэлектролитов, быстро насыщающих кровь:

1 – постоянные концентрации (удвоенные пороговые однократного действия);

2 – прерывистое действие (экспозиции и перерывы постоянны);

3 – резко и беспорядочно колеблющиеся концентрации без какого-либо стереотипа (по Е.И. Люблиной и И.А. Минкиной).

 

Комбинированное, комплексное и сочетанное действие.

 

Комбинированное действие вредных веществ – это одновременное или последовательное действие на организм нескольких веществ при одном и том же пути поступления.

Комбинированное действие веществ может приводить к нескольким случаям (рис.4)

Рис.4 Комбинированное действие веществ:

 

1 – суммация (аддитивность) – явление аддитивных эффектов, индуцированных комбинированным воздействием;

2 – потенцирование (синергизм) – усиление эффекта действия, эффект больше, чем суммация;

3 – антагонизм – эффект комбинированного воздействия, менее ожидаемого при простой суммации.

 

 Комбинированное воздействие может происходить как при однократном (остром), так и при хроническом воздействии ядов. При однократном действии аддитивный эффект наблюдается у веществ наркотического действия и у раздражающих газов: хлора и оксидов азота, оксидов азота и сернистого газа, сернистого газа и аэрозолей серной кислоты.

Причиной синергизма может быть торможение одним веществом процессов биотрансформации или метаболизма другого вещества. Так, усиление токсического эффекта наблюдалось при комбинированном воздействии некоторых пар фосфорорганических препаратов (подавление холинэстеразы одним веществом и торможение вследствии этого детоксикации другого). Хлорофос и карбофос, хлорофос и метафос, карбофос и тиофос дают эффект потенцирования.

Антагонизм может иметь место при совместном воздействии однотипных по механизму действия вредных веществ. Так, высокие концентрации этилового спирта заметно снижают токсический эффект метилового за счет конкуренции этих спиртов при их метаболизме в организме. При этом в большей степени метаболизируется этиловый спирт, преимущественно расходуя окислитель и исключает возможность летального синтеза формальдегида и муравьиной кислоты из метанола.

Для вопросов охраны окружающей среды большое значение имеет комплексное воздействие веществ, когда они поступают в организм одновременно, но разными путями (через дыхательные пути с вдыхаемым воздухом, через желудок с пищей и водой, через кожные покровы).

При нормировании вредных веществ в случае их комбинированного действия предложена формула

                

 

              _n        Ci

             ∑   ――    < 1

             ⁱ⁼¹  ПДКi

 

Эта формула получила широкое распространение, хотя она отвечает лишь случаю аддитивности.

Одновременное или последовательное действие на организм факторов различной природы (химических, биологических, физических) называется сочетанным действием. Кратко рассмотрим влияние различных факторов на проявление токсического эффекта, вызванного воздействием химических соединений.

В общем случае повышение и понижение температуры усиливает токсический эффект воздействия веществ, хотя и не во всех случаях. В связи с этим высказывались рекомендации о введении поправок к ПДК, учитывающих изменения температуры.

Повышенная влажность воздуха усиливает эффект ряда веществ вследствие образования аэрозолей и гидролиза, способствует нарушению теплоотдачи, увеличивая чувствительность к воздействию вредных веществ.